Depressioon, ATH, Dementsus

Igaks juhuks hoiatus, kui oled Ai-allergiline, siis ära seda postitust loe. Ja tegelikult ära loe üldse. Ma kirjutan endale memoks.
Stephen M. Stahli "Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications"

No oli see alles raske lugemine. Vahepeal viskasin käest, aga uudishimu ei andnud järele. Raamat on kirjutatud õpikuks ning on sellisena väga hea. Kordused, kokkuvõtted, joonised, mõisted. Aga ma olen paraku loll ja ei valda ei inglise- ega ka eestikeelset terminoloogiat. Mingil hetkel hakkasin  ingliskeelseid keemiliste reaktsioonide ja ühendite padrikuid vahele jätma ja keskendusin üksnes mind huvitavatele asjadele. Sest kuigi ma usun, et päev, kui sisestad oma sümptomid kusagile ja vastu saad automaadist ravimi, on väga lähedal- siis täna pole mul teadmisega, et  toimeaine X aitaks mind paremini kui Y, mitte midagi peale hakata.

Seda vastust raamatus polnud, kuidas saada lahti "tubli tüdruku" sündroomist. Põhimõtteliselt oleksin võinud lasta ail teha raamatust eestikeelse kokkuvõtte, aga .. kontrolli, enne usaldamist :)

NB!Stahl ei väida oma raamatus mitte millegi kohta 100%, vaid ütleb "Hüpotees". Stahl = praeguses kontekstis= "selles raamatus oli kirjas" Lisaks tuletan meelde,  et tegemist on minu subjektiivse ja ebaprofessionaalse konspektiga.  Tervisehädade korral konsulteeri ikka arstiga. 
Raamatu viimane versioon on välja antud 2021 aastal. Kõigest 5 aastat tagasi. Aga kuna see oli täis küsimärke, siis lasin Ail otsida, kas raamatus toodud hüpoteesid on endiselt tõesed või ümber lükatud. Ja üllatus-üllatus, kui palju on vahepeal muutunud. Nii et tegelikult oleksin võinud selle ka täiesti lugemata jätta. Mis mind kõige rohkem närvi ajab- alati, kui keegi tuleb välja lihtsa põhjus- tagajärg seosega, siis tuleb järgmine, kes selle ümber lükkab. Ei ole lihtsaid vastuseid. Ja juba  varasemalt muus kontekstis korratud mõte. Seda infot on nii palju. Nii palju on küsimärke. Ja ma/me oleme kõik nii erilised. Kõigele ma tegelikult ikkagi ammendavat vastust ei saanud. Aga vast polnud farmaatsiaõpik ka õige koht, kust seda otsida.

Mis mind hämmastas.
Esiteks. KUI lihtne on saada tänapäeval antidepressantide retsepte- lühike testike, mille õiged vastused suudad juba esimesel korral ära arvata vs kui keeruline on tegelikult see  ravide ja mõjude maailm  ja kui palju on täna veel küsimusi, millele pole vastust.  Üks näide, mis on meeles- depressioon vs bipolaarne häire, mis on sarnased, kuid ravi täiesti erinev.
Ja teine. Kummardus kõikide farmatseutide ning arstide ees. Mu mõistus ei võta, kuidas on võimalik kõikidest neist teadmistest luua ühtne terviklik süsteem. Ning julgus. See, mis täna on õige, on homme juba vale ja vastupidi.
Kolmandaks pani mind kulme kergitama raamatus olnud väide, et platseeboravimid andsid kontrollrühmas pea sama suure efekti kui antidepressandid.  Ai kommenteeris seda väidet järgmiselt: Antidepressantide uuringutes on platseeborühmas tõesti sageli väga suur paranemine. FDA uuringute individuaalsete patsiendiandmete analüüsis paranesid depressiooniga patsiendid märkimisväärselt nii antidepressandi kui platseeboga. 522 uuringut ja üle 116 000 patsiendi hõlmanud võrgustik meta-analüüs leidis, et kõik uuritud antidepressandid olid ägeda raske depressiooni ravis platseebost statistiliselt efektiivsemad. Probleem on selles, et keskmine erinevus pole tohutu. Kõige täpsem tänapäevane järeldus on seega: Antidepressandid toimivad keskmiselt paremini kui platseebo, kuid platseeborühmas toimub samuti palju paranemist ning üksiku inimese puhul võib erinevus olla väike, suur või puududa. 

Kus täpselt lõpeb normaalne ja algab haigus? Loodus ei anna meile sellele täpset numbrit. Piir pannakse sinna, kus tunnused on püsivad, arenguliselt ebatüüpilised ning põhjustavad inimesele olulist funktsionaalset kahjustust. See tähendab ka, et kaks inimest võivad bioloogiliselt olla üsna sarnased, kuid üks saab diagnoosi ja teine mitte, sest nende keskkond esitab neile erinevaid nõudmisi.

Tarkuseteri:
liikumine + õppimine + uni + psühhoteraapia on palju parem neuroplastilisuse strateegia kui ühe „aju parandava“ aine otsimine.

Folaadid, inositool jt  B grupi vitamiinid, oomega 3/6..endiselt kasulikud. 

Depressioonil on selgelt geneetiline komponent, kuid puudub üks „depressioonigeen“. Tegemist on polügeense seisundiga: väga paljud geneetilised variandid annavad igaüks väikese panuse riski.

Epigeneetika tähendab omakorda seda, et DNA järjestus ise ei pea muutuma, kuid muutub see, kuidas geene kasutatakse – näiteks DNA metülatsiooni kaudu. Keskkond ja käitumine võivad selliseid protsesse mõjutada ning osa epigeneetilistest muutustest on põhimõtteliselt pöörduvad. See, kas mingi konkreetne geen tegelikult avaldub ehk kas selle põhjal sünteesitakse vastav RNA ja valk või jäetakse geen hoopis tähelepanuta ehk vaigistatakse, sõltub epigenoomist. Kui genoom on kõigi valke kodeerivate „sõnade“ leksikon, siis epigenoom on „lugu“, mis tekib nende „sõnade“ järjestamisel sidusaks tervikuks.

Kuus peamist neurotransmitteri süsteemi, mida saab psühhotroopsete ravimitega mõjutada: serotoniin, norepinefriin,  dopamiin,  atsetüülkoliin, glutamaat,  GABA 

Mõned aju enda neurotransmitterid ja neuromodulaatorid toimivad sarnaselt ravimitele või psühhoaktiivsetele ainetele. Stahl nimetab seda kujundlikult „Jumala farmaatsiaks“ (*God’s pharmacy*). Näiteks toodab aju endogeenseid opioide, nagu β-endorfiin, mille toime sarnaneb teatud aspektides morfiini toimega. Samuti toodab organism endokannabinoide, näiteks anandamiidi, mis mõjutavad samu kannabinoidiretseptoreid, mida mõjutab kanepi THC. Bensodiasepiinid, nagu Valium (diasepaam) ja Xanax (alprasolaam), võeti kasutusele enne, kui avastati nende toimekoht – GABA-A-retseptori bensodiasepiini sidumiskoht. Hiljem selgus, et bensodiasepiinid võimendavad aju enda pidurdava neurotransmitteri GABA toimet. Samamoodi võeti antidepressandid, nagu Elavil (amitriptüliin) ja Prozac (fluoksetiin), kasutusele ajal, mil nende molekulaarseid toimemehhanisme ei mõistetud veel tänapäevase detailsusega. Nende toime on seotud muu hulgas monoamiinide transporteritega; näiteks fluoksetiin pärsib eelkõige serotoniini transporterit (SERT) ja vähendab seeläbi serotoniini tagasihaaret närvirakku. Seega toimivad paljud psühhofarmakonid aju enda olemasolevate signaalsüsteemide kaudu: nad seonduvad retseptorite või transporteritega ning võivad organismi enda neurotransmitterite ja neuromodulaatorite toimet jäljendada, võimendada, pärssida või muul viisil moduleerida.

Täiesti tavaline vananemine/../ ei mäleta nimesid, ei leia õiget sõna, ei mäleta  objekti asukohta, ei suuda keskenduda. 

Stroop test selektiivse tähelepanu testimiseks. näitab, kuidas tähelepanu häirimine ajuprotsesse mõjutab. Selles testis näidatakse katseisikutele sõnu värvidest, nii et sõna enda värv ja sõna sisu ei ühti (näiteks sõna roheline võib testis olla trükitud punasena).
N-back test on eelkõige töömälu ja pideva tähelepanu ülesanne ( ja ma kukuksin selles läbi). Seda kasutatakse kognitiivses neuroteaduses, sh DLPFC töö uurimisel. Näiteks sulle näidatakse järjest tähti:

A → K → B → K → D → B → F ...

Ülesanne sõltub sellest, mitu sammu tagasi (N-back) pead võrdlema.

• 1-back: kas praegune täht on sama mis eelmine?
• 2-back: kas praegune täht on sama mis kaks kohta tagasi? jne

Östrogeen ja SSRid (SSR- selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor)
Stahl: SSRIs seem to work better in women in the presence of estrogen than in the absence of estrogen. Ehk siis enne menopausi on SSRi mõju suurem, kui pärast.
2026. Östrogeen moduleerib serotonergilist neurotransmissiooni ja võib osadel naistel suurendada antidepressantide, sealhulgas SSRI-de ravivastust. Mõju näib sõltuvat reproduktiivsest eluetapist ning võib olla eriti oluline perimenopausis. Siiski pole piisavalt tõendeid väitmaks, et SSRI-d oleksid madala östrogeenitaseme või postmenopausi korral üldiselt vähem efektiivsed.

Perimenopausis võivad östradioolitasemed väga järsult kõikuda. Just tundlikkus hormonaalsele kõikumisele võib osadel naistel olla depressiooni tekkimisel olulisem kui absoluutne östrogeenitase. Östrogeenravil on depressiivsetele sümptomitele kõige selgem mõju perimenopausis, samas kui väljakujunenud postmenopausis pole östrogeen üksi depressiooni ravina üldiselt efektiivne.

Aga mikrobioota?
Kuna raamatus oli sellest vaid vihjamisi, uurisin Ailt täpsemalt. Vastus: See pole enam lihtsalt eksootiline hüpotees. Praeguseks on üsna hästi tõendatud, et aju ja soolestik suhtlevad kahesuunaliselt ning mikrobioota on üks selle süsteemi osa

toit → mikrobioota → bakterite metaboliidid → soolesein/immuunsüsteem → vagusnärv + vereringe → aju

Mikroobid toodavad ja muudavad mitmesuguseid molekule, näiteks lühikese ahelaga rasvhappeid (SCFA), trüptofaani metaboliite ja sapphappeid. Need võivad mõjutada immuunsüsteemi, soolebarjääri, vagusnärvi ja lõpuks närvisüsteemi funktsiooni.
Depressiooniga inimestel leitakse küll grupitasemel mikrobioota erinevusi, kuid inimeseti on varieeruvus tohutu. Lisaks muudavad mikrobiootat dieet, ravimid, antibiootikumid, vanus, geograafia, kehamass, uni ja kümned muud tegurid. Seega mikrobioota on praegu väga tõenäoline üks vahendaja, mitte „depressiooni põhjus“.

Kas meeleoluhäired on kaasa sündinud.  Kas ma saan ise midagi teha, et geneetilist eelsoodumust ja epigeneetikat nn maandada?
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor ehk eesti keeles ligikaudu ajust pärinev neurotroofne faktor)on üks neuroplastilisusega seotud molekulidest. Ravimata depressiooniga inimestel leitakse rühma tasandil madalamat BDNF-i ning antidepressantravi järel kipub selle tase tõusma. Kuid see pole piisavalt spetsiifiline, et öelda inimese vereproovi põhjal „sul on madal BDNF, järelikult depressioon“. Ravim pole ainus asi, mis plastilisust mõjutab. Füüsiline aktiivsus võib samuti suurendada BDNF-i, kuigi me ei saa öelda, et just BDNF-i tõus oleks liikumise antidepressiivse toime ainus põhjus. 
Aju ei ole masin, mille sünnihetkel saadud „geneetiline programm“ lihtsalt lõpuni töötab. Samuti pole epigeneetika mingi teine DNA, mis inimese saatuse ära määrab. Tegemist on dünaamilise regulatsioonisüsteemiga.
Geneetiline eelsoodumus võib muuta tõenäosust, kuid keskkond, stress, uni, füüsiline aktiivsus, suhted, õppimine, psühhoteraapia, hormoonid ja ravimid mõjutavad aju pidevalt. Osa nende pikaajalistest mõjudest vahendatakse tõenäoliselt epigeneetika ja neuroplastilisuse kaudu ja need mõjutavad üksteist pidevalt.

Minu palvel pani ai kogu teema ühte skeemi. Tähelepanuks- kõik nooled on kahesuunalised. 
See seletab ühtlasi, miks depressiooni puhul võivad töötada nii erinevad sekkumised: antidepressant, psühhoteraapia( ja õppimine mõjutab sh epigeneetilisi mõjusid) liikumine, uni, sotsiaalse olukorra muutmine, stressi vähendamine ja võib-olla tulevikus palju täpsemad mikrobioota- või põletikupõhised ravimeetodid. Need ei pruugi parandada ühtainsat „katkist detaili“, vaid võivad lükata dünaamilise süsteemi teise tasakaaluolekusse

GENEETILINE EELSOODUMUS

↕

EPIGENEETIKA

↕

stress + trauma + sotsiaalne keskkond

↕

uni + tsirkadiaanrütm

↕

toitumine ↔ MIKROBIOOTA ↔ ainevahetus

↕

immuunsüsteem / põletik

↕

HPA-telg / kortisool

↕

serotoniin + dopamiin + noradrenaliin + glutamaat/GABA

↕

BDNF / NEUROPLASTILISUS

↕

aju närvivõrgustikud

↕

meeleolu, motivatsioon, mõtlemine ja käitumine

Miks tekib depressioon? Hüpoteesid ja praegused teadmised
Stahl kirjeldab mitut mudelit: monoamiinid (serotoniin, noradrenaliin, dopamiin), retseptorite regulatsioon, BDNF/neurotroofsed faktorid ja neuroplastilisus, stress/HPA-telg, glutamaat ning geneetika ja epigeneetika. Palusin Ail neid hinnata, mis on endiselt aktuaalne ja mis nende aastate jooksul ümber lükatud. 
Kõige selgemalt on nõrgenenud lihtne monoamiini- ehk „keemilise tasakaalutuse“ hüpotees. Idee, et depressioon tekib lihtsalt seetõttu, et ajus on liiga vähe serotoniini, ei ole leidnud veenvat kinnitust. 2023. aasta suur ülevaade jõudis järeldusele, et puudub järjekindel tõendus, mille põhjal võiks depressiooni seletada serotoniinipuudusega.
Neuroplastilisuse, stressisüsteemide, põletiku, glutamaadi ning geneetika × keskkonna mudelid on saanud rohkem toetust, kuid ükski neist üksi ei ole „depressiooni põhjus“

Tänapäevane mudel on pigem võrgustik:
geneetiline eelsoodumus + areng + stress ja elukeskkond + hormonaalsed tegurid + immuunsüsteem/põletik + neurotransmitterid + neuroplastilisus + epigeneetiline regulatsioon → erinevad depressiooni alatüübid.

Stahli hüpotees	Mida Stahl sisuliselt pakub	Mida teame 2026	Tõenduse hinnang
1. Monoamiinide puudus	Depressioon seostub 5-HT, NA ja DA puuduliku neurotransmissiooniga	Lihtne „liiga vähe serotoniini/noradrenaliini“ seletus ei pea vastu. Monoamiinisüsteemid on siiski depressiooniga seotud ja ravimid mõjutavad neid.	⚠️ Lihtsal kujul vananenud
2. Retseptorite regulatsioon	Probleem ei pruugi olla neurotransmitteri koguses, vaid retseptorite tundlikkuses ja regulatsioonis	Palju realistlikum kui lihtne defitsiidimudel, kuid puudub üks depressioonile iseloomulik retseptorimuutus.	🟡 Osaliselt toetatud
3. BDNF / neurotroofne hüpotees	Stress ↓ BDNF ja plastilisus; ravi võib neid taastada	Depressiooniga kaasneb keskmiselt madalam perifeerne BDNF ning ravi võib BDNF-i tõsta. BDNF pole siiski diagnostiline „depressioonimarker“. (PubMed)	🟢 Tugev, kuid mitte täielik mudel
4. Neuroplastilisus	Depressioon võib olla närvivõrgustike kohanemise/plastilisuse häire	Praegu üks mõjukamaid raamistikke. Sobib kokku nii ravimite, psühhoteraapia, õppimise, keskkonna kui kiiretoimeliste antidepressantide mõjuga.	🟢🟢 Väga oluline tänapäevane mudel
5. Glutamaat/GABA	Ergastava ja pidurdava neurotransmissiooni tasakaal võib olla häiritud	Tõendid on tugevnenud, eriti glutamaadisüsteemi osas. 2025 meta-analüüs leidis MDD puhul piirkonnaspetsiifilisi Glx/glutamaadi/GABA erinevusi, kuid tulemused pole universaalsed. (PubMed)	🟢 Oluline, kuid keeruline
6. HPA-telg / kortisool / stress	Krooniline stress võib muuta HPA-telge ja aju funktsiooni	Häireid leitakse osal depressiooniga inimestest, eriti teatud alatüüpides. Pole universaalne depressiooni biomarker.	🟢 Hästi toetatud osal patsientidest
7. Põletik / immuunsüsteem	Põletikulised signaalid võivad mõjutada neurotransmissiooni ja depressiooni	Väga aktiivne uurimisvaldkond. CRP, IL-6 jt on osades depressioonirühmades kõrgemad, kuid mitte kõigil. Näiteks 2024 meta-analüüs leidis ka soolisi erinevusi. (PubMed)	🟢 Tugev alatüübi hüpotees
8. Geneetika	Geneetiline eelsoodumus mõjutab haavatavust	Väga hästi kinnitatud, kuid ühte depressioonigeeni pole. Risk on polügeenne.	🟢🟢 Väga tugev tõendus
9. Geen × keskkond	Geneetiline haavatavus võib mõjutada reaktsiooni stressile	Üldpõhimõte on tugev, kuid varased kuulsad üksikgeeni × stressi mudelid, eriti 5-HTTLPR, pole hästi replitseerunud. (Nature)	🟢 üldiselt / 🔴 mõne vana üksikgeeni mudeli puhul
10. Epigeneetika	Keskkond võib muuta geeniekspressiooni ilma DNA järjestust muutmata	Väga tõenäoliselt osa stressi, arengu ja keskkonna pikaajalise mõju mehhanismist, kuid meil pole „depressiooni epigeeni“.	🟢 Paljulubav, kuid põhjuslikkus veel ebaselge
11. Närvivõrgustikud	Häire ei pruugi paikneda ühes neurotransmitteris, vaid aju funktsionaalsetes võrgustikes	Tänapäevane uurimine liigub järjest rohkem selles suunas. Depressioon ise on tõenäoliselt bioloogiliselt heterogeenne.	🟢🟢 Väga oluline
12. Ühendatud süsteemide mudel	Geenid + keskkond + stress + neurotransmitterid + plastilisus jne	See on praegu kõige paremini teadusega kooskõlas: ükski mehhanism üksi ei seleta MDD-d. (Nature)	🟢🟢🟢 Kõige parem üldmudel

Ärevus

Oluline tänapäevane täpsustus: tabelit tasub kasutada Stahli õppemudelina, mitte diagnostilise „kaardina“. Näiteks „motivatsioonipuudus → DA“ ei tähenda, et selle sümptomiga inimesel on mõõdetav dopamiinipuudus. Tänapäeval käsitletakse neid funktsioone pigem mitme omavahel suhtleva ajuvõrgustiku tulemusena.

tänapäevane ärevuskäsitlus: ärevus võib olla aju ja keha seisund, millele mõistus alles hiljem narratiivi juurde ehitab. worry ei ole lihtsalt ühe konkreetse CSTC-ringi probleem ja fear ühe amügdala-ringi probleem. Tänapäeval nähakse ärevust pigem mitme omavahel suhtleva närvivõrgustiku seisundina.

Interotseptsioon tähendab seda, kuidas aju loeb keha sisemist seisundit: südamelöögid, hingamine, mao-sooletrakti signaalid, lihaspinge, temperatuur, hormonaalsed signaalid, energiaseisund jne. Aju saab neist pidevalt informatsiooni ja nn võimendab iseennast
Kui ärevus tekib „alt üles“ ilma muremõtteta, siis selle süsteemi võivad käivitada uni ja tsirkadiaanrütm, hormoonid (sh menopaus), kofeiin, autonoomne närvisüsteem, stressihormoonid, põletik, veresuhkru/metaboolsed signaalid, soolestik–aju telg ja ravimid. Kõigi nende tõenduse tugevus pole ühesugune.

Varasem käsitlus: 

FEAR = aju reageerib ohule.
WORRY = aju ennustab võimalikku tulevast ohtu ja jääb seda korduvalt töötlema.

Stahli mudelis on fear tugevamalt seotud amügdala-põhise hirmuringiga; BNST-i(bed nucleus of the stria terminalis) kuulub nn laiendatud amügdala süsteemi) seostatakse eriti pikaajalise, ebamäärase ja ettearvamatu ohuga, mitte ainult konkreetsele objektile reageerimisega. ning worry kortiko-striato-talamo-kortikaalse ehk CSTC-ringiga. Worry on normaalne aju funktsioon, mis aitab tulevikku ette näha. Probleem tekib siis, kui ohuprognoos muutub ülemääraseks, korduvaks ja seda on raske välja lülitada.

Valude peatükk  andis kergenduse.  Ei ole ainult  hüsteeriliste naiste  psühhosomaatilised kaebused.  Vaid  valu on valu.  Samas  ei saa  ma  endiselt aru,  miks  igasuguse  loogika  vastaselt töötab  ibumetiin(NSAID ehk mittesteroidne põletikuvastane ravim. vähendab prostaglandiine ja seeläbi põletikku ning valutundlikkust) paremini kui gabapentiin(vaigistab ülierutuvat närvisignaali)

Uni. Histamine 2 receptors, best known for their actions in gastric acid secretion... also exist in the brain.
Seda lugedes tekkis mul hüpotees, et äkki on seedehäired ja unisus seotud. Kui siiani oli Ai olnud kannatlik ja tunnustanud mind nutikate ideede eest, siis nüüd täiesti ebaviisakalt lükkas mu hüpoteesi ümber. Aga pange tähele- küll tulevik varsti kinnitab, et mul on õigus :)
Histamiin on ajus üks olulisi ärkvelolekut toetavaid neurotransmittereid. Kõik antihistamiinikumid ei tee uniseks. Uuemad H1-antihistamiinikumid pääsevad ajju palju vähem ja seetõttu põhjustavad tavaliselt vähem sedatsiooni.
H1 ajus → väga selgelt seotud ärkvelolekuga
H2 maos → maohappe sekretsioon
H2 ajus → olemas, kuid roll ärkvelolekus palju ebaselgem
H3 ajus → reguleerib histamiini ja teiste neurotransmitterite vabanemist ning on samuti seotud une–ärkveloleku süsteemiga.
Seedetrakti seisund võib tõepoolest mõjutada und, ärksust ja eriti väsimust soolestik–aju telje kaudu. Histamiin osaleb nii seedetrakti kui aju regulatsioonis, kuid praegu pole põhjust pidada mao ja aju H2-retseptoreid peamiseks ühenduslüliks nende nähtuste vahel.

Naljaviluks esitasin Aile küsimuse, et miks SSR, ibumetiin, alkohol, MgB6 muudavad kõik mind masendavalt uniseks. Lühike kokkuvõte oli, et toimed on kõikidel erinevad, aga tegelikult ei tohiks enamik neist seda teha. Aga seal oli üks lause mis pani mõtlema. Et võttes ära esmase/peamise stressori (nt valu), erksust põhjustav stiimul kaob ja uni tulebki kiiremini.

Alzheimeri ravi on viimase paari aasta jooksul jõudnud põhimõtteliselt uude ajastusse. Esimest korda on olemas ravimid, mille puhul saab öelda, et need mõjutavad haiguse bioloogilist kulgu, mitte ainult sümptomeid. Samas oleme veel kaugel Alzheimeri väljaravimisest. 
Alzheimeri korral on mitmetes uuringutes leitud aju insuliinisignalisatsiooni häireid ja insuliiniresistentsuse-laadset seisundit. Aju insuliiniresistentsus üks võimalik Alzheimeri patofüsioloogia komponent.

Väga lihtsustatud Alzheimeri mudel 2026

geneetiline risk (eriti APOE4) + vananemine + vaskulaarsed/metaboolsed tegurid
↓
Aβ patoloogia
↔
mikroglia / neuroinflammatsioon
↔
metaboolne ja insuliinisignalisatsiooni düsfunktsioon
↓
tau patoloogia
↓
sünapside ja närvivõrgustike kahjustus
↓
neuronite kadu
↓
mälu ja teiste kognitiivsete funktsioonide halvenemine

Selles mudelis on amüloid pigem üks haiguse varasemaid käivitajaid, samas kui tau ja neurodegeneratsioon on kliiniliste sümptomitega tihedamalt seotud.

ADHD
Stahli mudelis on ADHD puhul keskne prefrontaalne korteks, eriti DLPFC (dorsolateral prefrontal cortex), ning dopamiini (DA) ja noradrenaliini (NE) optimaalne toime selles piirkonnas. DLPFC aitab hoida töömälus eesmärki, suunata tähelepanu ja pidurdada ebaolulisi reaktsioone. Dopamiin ja noradrenaliin mõjutavad tugevalt PFC signaali-müra suhet. Ka uuemad ülevaated toetavad seda.

Uuem teadus ütleb: ADHD ei ole lihtsalt „DLPFC dopamiinipuudulikkus“. 2024. aasta Nature Reviews Neuroscience'i suur ülevaade rõhutab otseselt, et ADHD-d tuleks käsitleda varasemast ajuülesemalt (brain-wide), mitte lokaliseerida mõnda üksikusse ajupiirkonda. 

Praegune mudel näeb rohkem välja:

frontoparietaalne kontrollivõrgustik
↕
tähelepanuvõrgustikud
↕
salience network – mis on parajasti oluline?
↕
default mode network (DMN) – sisemised mõtted/mõtterändamine
↕
frontostriataalsed motivatsiooni ja tasuga seotud süsteemid
↕
sensomotoorsed võrgustikud

ADHD puhul võivad olla häiritud just nende võrgustike omavahelised suhted ja dünaamiline ümberlülitumine

DLPFC düsfunktsioon esineb väga paljude psüühikahäirete puhul.  DLPFC muutusi leitakse ADHD, depressiooni, skisofreenia ja mitmete teiste seisundite puhul. 2025. aasta Biological Psychiatry ülevaade nimetabki DLPFC düsfunktsiooni paljude psüühika- ja neuroloogiliste häirete ühiseks nähtuseks.

Peaaegu kõiki ADHD sümptomeid võivad põhjustada ka muud asjad.

Näiteks:

unepuudus → tähelepanu ja töömälu ↓
ärevus → tähelepanu hõivab ohutöötlus
depressioon → motivatsioon ja kognitiivne kiirus ↓
krooniline stress → täidesaatvad funktsioonid ↓
alkohol või muud ained → tähelepanu/mälu ↓
uneapnoe → päevane tähelepanu ↓
menopaus/perimenopaus → osadel inimestel mälu ja tähelepanu probleemid ↑
bipolaarne häire → teatud perioodidel impulsiivsus ja tähelepanu muutuvad.

ADHD diagnoos on kliiniline ning piir normaalse varieeruvuse ja häire vahel pole looduses terav. DSM-5-TR nõuabki, et mitu sümptomit oleksid esinenud enne 12. eluaastat, sümptomid avalduksid vähemalt kahes keskkonnas ning kahjustaksid funktsioneerimist. Pole kahte täiesti erinevat inimrühma:
„normaalne aju“ | „ADHD aju“
Pigem on paljud ADHD-ga seotud omadused populatsioonis kontiinumil. Suured uuringud leiavad ADHD-ga rühmades keskmisi erinevusi aju struktuuris, funktsionaalses ühenduvuses, neuroarengus ning mitmete võrgustike töös. Kuid erinevused on üldiselt väikesed ja ADHD on väga heterogeenne.

Stahl: ADHD sümptomid tulenevad suuresti PFC võrgustike ebaoptimaalsest dopamiini ja noradrenaliini regulatsioonist.
2026: See on üks oluline osa tõest, eriti ravimite toimemehhanismi mõistmiseks, kuid ADHD on heterogeenne neuroarenguline seisund, millega on seotud kogu aju hõlmavate võrgustike areng ja dünaamika; dopamiin ja noradrenaliin moduleerivad neid võrgustikke.
Seega D1 + α2A + inverted-U osa Stahlist on väga väärtuslik, aga lause „ADHD on DLPFC dopamiini/noradrenaliini defitsiit“ tasub tänapäeval mõttes maha kriipsutada.

Stahli põhimõte	Mida see tähendab	2026 hinnang
ADHD-ga on seotud PFC/DLPFC nõrgem regulatsioon	raskem hoida eesmärki, töömälu, tähelepanu ja pidurdada häirivaid impulsse	✅ endiselt oluline, aga mitte kogu ADHD seletus
Dopamiin ja noradrenaliin on PFC toimimiseks väga tähtsad	katehhoolamiinid aitavad PFC närvivõrgustikel signaali stabiilsena hoida	✅ hästi toetatud
Dopamiin toimib D1-retseptorite kaudu	optimaalne D1 stimulatsioon parandab töömälu ja kognitiivset kontrolli	✅ endiselt toetatud
Noradrenaliin toimib α2A-retseptorite kaudu	tugevdab PFC võrgustikes olulist signaali	✅ endiselt toetatud
DA/NE puhul kehtib inverted-U	liiga vähe on halb, optimaalne kogus hea, liiga palju jälle halb	✅ väga kasulik mudel, kuigi tegelikkus on keerulisem
Metüülfenidaat parandab PFC katehhoolamiinisignaali	blokeerib DAT/NET-i ja suurendab DA/NE kättesaadavust	✅ põhimõtteliselt õige
ADHD = peamiselt PFC katehhoolamiinide defitsiit	üks lokaalne neurokeemiline probleem tekitab ADHD	⚠️ liiga lihtne / vananenud
ADHD-ga on seotud frontostriataalsed rajad	PFC ja striatumi vahelised süsteemid mõjutavad tähelepanu, pidurdust ja motivatsiooni	✅ endiselt oluline, kuid ainult osa suuremast võrgustikust
üks ajuvõrgustik vastutab konkreetse ADHD sümptomi eest	nt tähelepanematus = DLPFC	⚠️ liiga lokaliseeriv
ADHD on heterogeenne neuroarenguline häire	sama diagnoosi taga võivad olla erinevad bioloogilised teed	✅✅ praegu väga oluline põhimõte